(Zdroj foto: AdobeStock.com)
Každý liek, ktorý prichádza na trh, musí splniť 3 základné podmienky: musí byť účinný, bezpečný a kvalitný.
Účinnosť liekov sa zvyčajne dokazuje v rozsiahlych klinických štúdiách, no pri biologicky podobných liekoch je táto situácia trochu iná.
Viete, ako prebieha dokazovanie účinnosti biologicky podobných liekov?
Ako si môžeme byť istí, že sú účinné?
Čo je to štúdia a aké typy štúdií poznáme?
Na začiatok si vysvetlíme základnú terminológiu. Účinnosť liekov zisťujeme v štúdiách. Štúdií poznáme viacero typov, no v princípe rozlišujeme dve základné skupiny: klinické a predklinické.
Klinické štúdie sú tie, v ktorých sa liek testuje priamo na ľuďoch. V prvotných fázach klinického vývoja lieku sú to zvyčajne najprv zdraví dobrovoľníci, kým v neskorších pacienti s ochorením, pri ktorom by sa daný liek mohol ukázať ako účinný.
V princípe to funguje tak, že účastníci štúdie sú rozdelení do viacerých skupín. Niektorá môže dostávať placebo, niektorá testované liečivo, a niektorá liečivo, ktoré už na trhu dostupné je. To, ktorý dizajn sa nakoniec použije, závisí od dostupnej liečby.
Následne sa počas podávania lieku sleduje, či sa u ľudí dané ochorenie zlepšuje alebo zhoršuje. Na konci sú skupiny porovnávané, a pokiaľ nové liečivo preukáže výhody oproti placebu alebo už zaregistrovanému lieku, jeho šance na úspešnú registráciu sa zvyšujú.
Druhý typ štúdií sú takzvané predklinické štúdie. Nazývame tak pomerne veľké spektrum rozličných štúdií, do ktorých patria štúdie na zvieratách, modeloch, bunkových či tkanivových kultúrach.
Čo potrebuje k dokázaniu účinnosti pôvodný referenčný liek?
Referenčný (alebo hovoro originálny) liek obsahuje nové liečivo. Zvyčajne s ním nie sú v klinickej praxi dovtedy žiadne skúsenosti, a preto ho musíme podrobiť rozsiahlemu výskumu, aby sme si boli istí, že je účinné.
V praxi to znamená, že sa s ním v predklinickom skúšaní vykonáva mnoho testov na bunkových kultúrach a zvieratách. Klinické štúdie s ľuďmi sú takisto veľké, takže sú do nich zahrnuté stovky až tisícky pacientov. Samozrejme, takýto výskum je nákladný nielen časovo, ale aj finančne.
Je situácia pri biologicky podobnom lieku iná?
A tu prichádzame k pointe. Biologicky podobný liek je v princípe liek, ktorého snahou je priblíženie sa k čo najväčšej zhode s referenčným liekom. V praxi to vyzerá tak, že jeho základná štruktúra je rovnaká, avšak niektoré drobné miesta v jeho štruktúre, ktoré ale nemenia relevantne jeho účinnosť, sa môžu od referenčného lieku líšiť.
K takýmto mikrorozdielom môže dochádzať navyše aj medzi šaržami toho istého referenčného či biologicky podobného lieku. (Šarža sú balenia liekov vyrobené v tom istom výrobnom cykle.) Je to tak preto, že biologické lieky sú produktom unikátnych živých organizmov, a nie chemickej syntézy. Viac sa dočítate v tomto článku.
To pre nás znamená jednu zásadnú vec: vysoká podobnosť biologicky podobného lieku, mu umožňuje, aby prevzal veľkú časť údajov o účinnosti referenčného lieku. Ešte predtým však musí dokázať, že tá vysoká podobnosť tam naozaj je.
Štúdie komparability
Na dokázanie tejto vysokej podobnosti sa používajú takzvané „štúdie komparability“ alebo „komparatívne štúdie“. Ich úlohou je porovnať biologicky podobný liek s jeho referenčným biologickým liekom a zistiť, či sa medzi nimi vyskytujú relevantné rozdiely. Takéto porovnanie prebieha na viacerých úrovniach.
Na prvej úrovni sa porovnáva kvalita, teda predovšetkým štruktúra biologicky podobného a referenčného lieku. V oboch prípadoch ide o biologické lieky, väčšinou bielkoviny, a tie majú omnoho komplikovanejšiu štruktúru ako chemické liečivá, napríklad taký aspirín, či paracetamol.
Sleduje sa preto napríklad poradie aminokyselín v bielkovine, ale aj to, ako sa tieto aminokyseliny v priestore „skladajú“ a akú 3D štruktúru vytvárajú. Na úrovni kvality sa zabezpečuje aj to, aby bol vyrobený biologicky podobný liek čistý, stabilný počas potrebnej doby skladovania, a aby bol vyrábaný vhodným výrobným procesom.
Na druhej úrovni sa sleduje spomínané predklinické skúšanie. V preklade sa tu sleduje mechanizmus účinku biologicky podobného lieku na bunkovej úrovni. Biologické lieky sa v tele častokrát viažu na takzvané receptory. Po väzbe na takýto receptor ovplyvňujú procesy v tele.
Môžu napríklad stimulovať tvorbu bielych krviniek u ľudí, ktorí ich majú v dôsledku agresívnej liečby (napríklad chemoterapie) málo a sú tak viac náchylní na rozličné infekcie. Na to, aby sme mohli liek považovať za biologicky podobný, musí preukázať, že má rovnaký mechanizmus účinku ako referenčný liek.
Na tretej úrovni sa sleduje porovnateľnosť účinku na pacientoch. Úlohou štúdií pri biologicky podobnom lieku však nie je priamo ukázať, že je účinný na stovkách až tisíckach pacientov, ako to bolo pri referenčnom lieku. Nebolo by totiž etické, podrobovať pacientov výskumu, ktorý už raz vykonaný bol. Úlohou týchto štúdií je niečo iné – dokázať, že medzi biologicky podobným a referenčným liekom nie sú relevantné rozdiely.
V praxi to môže vyzerať napríklad tak, že u biologicky podobného lieku, ktorý má zvyšovať množstvo bielych krviniek, budeme sledovať, ako rýchlo a v akej miere zvýši počet bielych krviniek oproti referenčnému lieku. Stanoví sa minimálny rozdiel, ktorý sa považuje za nerelevantný. To v preklade znamená, že nebude mať negatívny dopad na liečbu pacientov.
Je všeobecne známe, že vyšší počet bielych krviniek sa rovná vyššej odolnosti voči infekciám. Vďaka tomu preto nebude potrebné vykonať štúdie, v ktorých by sa presne sledoval počet infekcií. Takéto štúdie totiž musia byť spravidla omnoho väčšie. Takže, do výskumu ste nemuseli zapojiť toľko pacientov, či zopakovať ho celý odznova, čo by bolo neetické.
Extrapolácia – čo to znamená?
Pri biologicky podobných liekoch sa stretávame aj s konceptom takzvanej extrapolácie. Extrapolácia pri liekoch znamená, že údaje o účinnosti lieku pri jednom ochorení môžeme použiť na liečbu iného ochorenia, pokiaľ sme si istí, že dané dve ochorenia sú si dostatočne podobné.
Ak sme si na základe vykonaných komparatívnych štúdií istí, že biologicky podobný a referenčný liek sú si vysoko podobné pri jednom ochorení, vieme s istotou povedať, že to bude tak aj pri ostatných. Vďaka tomu štúdie s ostatnými ochoreniami už zvyčajne nebudeme musieť opakovať.
Pokiaľ by ste si mysleli, že koncept extrapolácie je neoverená novinka, nie je to tak. Extrapolácia sa úspešne uplatňuje aj v iných oblastiach, napríklad pri schvaľovaní použitia lieku u detí, či pri zmene podania lieku do tela.
Je menší počet pacientov v štúdiách naozaj výhodou?
Je samozrejmé, že mnohým z nás napadne, že takto získané dáta musia byť horšie, keďže do vývoja biologicky podobného lieku je zahrnutých menej pacientov. Musíme sa na to pozerať z inej strany – pokiaľ vysokú podobnosť medzi biologicky podobným a referenčným liekom dokážeme inak, mali by sme ísť touto cestou, a nie opakovať celý výskum ešte raz.
Nikomu z nás by sa predsa nepáčilo, ak by zbytočne prebiehalo testovanie na zvieratách, či ak by sme boli zahrnutí do štúdie, o ktorej by sa už dopredu (s veľkou pravdepodobnosťou) vedelo, ako sa skončí. Takýto výskum je totiž jednak neetický, a jednak míňa drahocenné finančné zdroje, ktoré môžu byť využité na ochorenia, kde zatiaľ nemáme dostupnú liečbu.
A najmä – hlavným cieľom pri klinickom skúšaní je dokázanie biologickej podobnosti (sú potrebné robustné porovnávacie štúdie kvality, predklinické a klinické štúdie) v porovnaní s referenčným liekom. Európska lieková agentúra, do ktorej činnosti je zapojený aj náš Štátny ústav pre kontrolu liečiv, a liekové agentúry ostatných EÚ krajín, navyše neprestajne monitorujú, či sa nevyskytne prípad zmenenej účinnosti oproti referenčnému lieku. Prax vám totiž ukáže viac ako testovanie lieku v kontrolovaných podmienkach klinickej štúdie. Doposiaľ však takáto situácia zaznamenaná nebola.
MÝTUS
Biologicky podobné lieky sú veľmi odlišné od referenčných biologických liekov.
PRAVDA
Biologicky podobné lieky sú vyvinuté tak, aby boli veľmi podobné existujúcemu biologickému lieku (tzv. referenčnému lieku). Malé rozdiely sa vyskytujú u všetkých biologických liekoch, dokonca aj medzi rôznymi šaržami toho istého lieku.
Autor je farmaceutický pracovník a nebol odmenený objednávateľom článku.
